Prostatakrebs - computerbasiertes Vorhersagemodell ermöglicht präzisere Therapien

Ein neues Prognosewerkzeug kann aus dem genetischen Profil eines Tumors dessen weitere Entwicklung vorhersagen. So können Ärztinnen und Ärzte besser zwischen aggressiven und weniger aggressiven Tumoren unterscheiden und die beste Therapie auswählen.

Arzt und Patient

BMBF/Hans-Joachim Rickel

Pro Jahr erkranken in Deutschland 60.000 Männer an Prostatakrebs. Da sich die Tumoren oft sehr langsam entwickeln, stellt sich nach der Diagnose die entscheidende Frage: Sofort invasiv behandeln oder zunächst abwarten und die weitere Entwicklung des Tumors lediglich sorgfältig überwachen? Letzteres erspart den Betroffenen die teilweise starken Nebenwirkungen einer Operation oder Strahlentherapie. Um gemeinsam mit ihren Patienten die beste Entscheidung zu treffen, müssen Urologen deshalb zwischen aggressiven und eher harmlosen Prostatatumoren unterscheiden. „Diese Differenzierung ist jedoch oft schwierig, insbesondere wenn die Tumoren in einem sehr frühen Stadium entdeckt werden“, erklärt Professor Thorsten Schlomm, Direktor der Klinik für Urologie an der Charité in Berlin. Um die Basis für die richtige Therapieentscheidung zu verbessern, entwickeln die Forscherinnen und Forscher ein neuartiges Prognosewerkzeug: „Das Computermodell PRESCIENT soll künftig zuverlässig vorhersagen, ob sich das Prostatakarzinom eines Patienten zu einem aggressiven Tumor entwickeln oder auf absehbare Zeit eher harmlos bleiben wird“, so Schlomm.

Prostatakrebs – Beispiele aus dem molekularen Fehlerprotokoll

Wenn die Reparaturmechanismen der Zellen zerbrochene DNA-Stränge reparieren, wächst manchmal zusammen, was nicht zusammengehört. So im Fall der Genverschmelzung TMPRSS2:ERG. Das männliche Geschlechtshormon Testosteron aktiviert das Gen TMPRSS2; der Transkriptionsfaktor ERG aktiviert wiederum Gene, die bei Erwachsenen inaktiv sind. Die Folge der Genfusion: Sobald Testosteron auf die Zelle einwirkt, werden embryonale Gene abgelesen, die längst stillgelegt sein sollten. Die TMPRSS2:ERG-Verschmelzung kann die Entstehung von Prostatakrebs bereits bei jungen Männern in Gang setzen.

Die meisten frühen Mutationen in Prostatatumoren gehen auf das Konto bestimmter Eiweiße, der APOBEC-Enzyme. Sie sind ein uralter Bestandteil des Immunsystems und sollen eigentlich das Erbgut von Viren schädigen. Sie können aber auch Mutationen auslösen, die zu Prostatakrebs führen. Bei der Entstehung von Prostatakrebs spielen Genfusionen eine wichtige Rolle. Zwischen diesen Fusionen und der APOBEC-Aktivität gibt es einen starken Zusammenhang.

Prostatakrebszellen mit einer Verdoppelung des Gens ESRP1 teilen sich sehr schnell. Dieser genetische Marker weist daher schon in den frühen Entwicklungsstadien von Tumoren auf einen sehr aggressiven Verlauf der Erkrankung hin. Solche Tumoren sind demnach schnellstmöglich invasiv zu bekämpfen.

Wie wird eine gesunde Zelle zu einem Tumor?

Prof. Dr. Thorsten Schlomm

Professor Dr. Thorsten Schlomm

Eva Hecht

Krebszellen sind genetisch instabil. In frühen Tumoren ist die Zahl der Mutationen noch überschaubar. Sie lösen jedoch eine Ereigniskette aus, in deren Verlauf die Genome der Krebszellen den Zustand der Ordnung immer mehr verlieren und viele Tausend Mutationen anhäufen können – je mehr Mutationen, desto aggressiver der Tumor. „Um den ‚Urknall‘ der Entstehung von Prostatakrebs besser zu verstehen, untersuchten wir das Erbgut der frühen Entwicklungsstadien“, berichtet Schlomm. Im Rahmen des „International Cancer Genome Consortiums“, kurz ICGC, untersuchten die Forschenden Prostatatumoren von rund 300 Patienten, die größtenteils schon vor ihrem 55. Lebensjahr erkrankten. Die Forscherinnen und Forscher der Charité analysierten zusammen mit einer Reihe deutscher und internationaler Arbeitsgruppen Mutationen, Genaktivitäten und chemische Veränderungen in den Erbanlagen der Tumoren.

Ihre Ergebnisse verglichen sie mit den Daten bereits weiter fortgeschrittener Tumoren. So konnten sie die gesamte Entwicklung von Prostatatumoren überschauen und in Form eines Stammbaums darstellen. „Dieser Stammbaum zeigt uns das genetische Fehlerprotokoll bei der Entstehung und Entwicklung von Prostatakrebs. Wir können jetzt sehen, wann welche genetischen Veränderungen auftreten und wie sie die weitere Entwicklung des Tumors beeinflussen. Kennen wir also das molekulare Profil der Krebszellen, dann können wir die Position des Tumors in diesem Stammbaum bestimmen und seine weitere Entwicklung und seine Aggressivität vorhersagen“, erläutert Schlomm.

ICGC – weltweite Vernetzung im Kampf gegen Krebs

Im Internationalen Krebsgenomkonsortium (International Cancer Genome Consortium, ICGC) arbeiten weltweit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler daran, die 50 häufigsten Krebserkrankungen genetisch zu untersuchen, um neue verbesserte Ansätze zu Prävention, Diagnose und Therapie zu finden. Der vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) von 2015 bis 2017 mit rund 2 Millionen Euro geförderte Forschungsverbund ICGC-Mining wertete die Profile tumorspezifischer Genveränderungen aus umfangreichen Sequenzierdaten aus. Im Fokus stand dabei unter anderem Prostatakrebs. Die analysierten Daten wurden zuvor durch weitere deutsche ICGC-Verbünde generiert, die das BMBF insgesamt mit rund 23 Millionen Euro gefördert hat.

Prognosewerkzeug in zwei bis drei Jahren alltagstauglich

Diese Aufgabe soll künftig das Computermodel PRESCIENT übernehmen. Die Berliner Charité ist schon jetzt dabei, es in die klinische Versorgung von Prostatakrebs zu integrieren. In den kommenden Jahren werden die Forscherinnen und Forscher PRESCIENT mit den Daten von mehreren Tausend Patienten aus dem neu gegründeten Hauptstadt-Urologie-Netzwerk füttern. Das Netzwerk ist ein Zusammenschluss der Charité mit niedergelassenen Urologen in Berlin und Brandenburg. Je größer die Datenbasis, desto zuverlässiger sind die Vorhersagen des Systems.

In etwa zwei bis drei Jahren könnte das Modell Teil des Klinikalltags werden. Dann sollen Ärztinnen und Ärzte mithilfe von PRESCIENT schnell und zuverlässig erkennen können, welche Therapie für welchen Patienten die individuell erfolgversprechendste ist.

Neben der Berliner Charité waren auch das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) und das European Molecular Biology Laboratory (EMBL), beide aus Heidelberg, sowie das Berliner Max-Planck-Institut (MPI) und die Martini-Klinik am Hamburger Universitätsklinikum Eppendorf (UKE) maßgeblich an den Forschungsarbeiten beteiligt.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. Thorsten Schlomm
Klinik für Urologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin
thorsten.schlomm@charite.de